Многие люди принимают, принимали или будут принимать лекарства. Но редкий человек, не причастный к фарминдустрии, хорошо представляет сам процесс изготовления пилюли, которую он собирается проглотить. Многие знакомые нам уже десятилетиями лекарства производит компания «Гедеон Рихтер»: скорее всего, хотя бы один ее продукт держал в руках практически любой россиянин. Naked Science побывал на заводе в Венгрии и узнал все о том, как делали таблетки в прошлом — и каким стало их производство сегодня.
Начало века: сегодня и более 100 лет назад
Мы едем на автобусе мимо кварталов, неуловимо напоминающих знакомые с детских лет «спальники» с вкраплениями промзон — правда, более приглядного вида. Это десятый район Будапешта, а серые и синие трубы — признак того, что мы приближаемся к производственным объектам завода «Гедеон Рихтер». В отличие от центра, застроенного нарядными зданиями стиля сецессион, здесь — торжество архитектуры эпохи социализма. Именно в этом месте находится одно из производств компании.
Сегодня мы посетим всего несколько цехов, но вообще у «Гедеон Рихтер», как и у любого крупного фармпредприятия, не одно и не два производства в разных точках — и даже далеко не в одной стране. Сто двадцать лет назад процесс изготовления лекарств выглядел абсолютно иначе: его еще практически не затронула механизация. Лекарства готовили непосредственно при аптеках, и фармацевт начала ХХ века несильно отличался в своих возможностях от аптекаря за сотни лет до того.
По пути к заводу мы проехали то место, где все начиналось: аптеку на углу улиц Мартон и Уллёи. Она по-прежнему работает по своему прямому назначению. Именно ее в 1901 году купил Гедеон Рихтер, будущий основатель одноименной компании. Выходец из зажиточной еврейской семьи. Рихтер в очень раннем возрасте лишился родителей: мать умерла от родовой горячки, а отец – от холеры. Вероятно, именно поэтому Рихтер посвятил всю свою жизнь изготовлению лекарств.
Не может не радовать венгерское отношение к прошлому — по крайней мере, к архитектуре прежних лет. Будапешт сильно пострадал во время Второй мировой, но разрушенные здания восстанавливали в том виде, в каком они были до войны. Если местным «крепким хозяйственникам» и приходило в голову «благоустроить» территорию, снеся все «устаревшее», то, к счастью, это не удалось, так что исторические события можно представить себе в декорациях соответствующих времен.
К моменту покупки аптеки Рихтеру еще не было 30 лет, зато он уже окончил два университета, не один год проработал помощником фармацевта, узнав производственный процесс на практике, и совершил обширную поездку по Европе, ознакомившись с передовым опытом изготовления лекарств. В подвале аптеки располагалась лаборатория по изготовлению лекарственных препаратов. Многое из того, что сделал Рихтер, изменило мир медицинских препаратов: например, производство адреналина высокой степени очистки и создание оборудования для экстракции (при помощи этого метода получали лекарственные препараты из органов животных, в том числе и адреналин).
Он создал первую в Венгрии фармацевтическую компанию. Оборудование тех лет было достаточно примитивным, и, чтобы увеличить скорость и технологичность производства, необходимые механизмы приходилось делать с нуля. Всего через несколько лет производству стало совсем тесно в подвальной лаборатории и Гедеон смог купить здание в районе Кобанье. Так появилась первая в стране фармацевтическая фабрика.
Как идея превращается в таблетку
Гедеон Рихтер в начале своего пути принимал непосредственное участие в каждом из процессов: изучал научную литературу, проводил испытания, готовил препараты и продавал их. Постепенное разделение обязанностей и появление большей специализации помогло фармацевтике начать движение, которое привело в итоге к современной научной парадигме разработки лекарств.
Как это происходит сегодня? Какой путь проходит препарат в наши дни — от первой идеи до упаковки с таблетками, купленной в аптеке?
Между фармпроизводителем и врачами очень важна хорошая связь. Именно благодаря ей производитель может оперативно получить информацию о побочных явлениях препарата, о ходе терапии. Анализ полученных от врачей данных помогает выяснить, какие из терапевтических областей еще не охвачены, в какой из ниш, возможно, нет подходящих препаратов (или имеющиеся в арсенале врача вызывают серьезные побочные эффекты). Так формируется запрос для ученых.
Разработка лекарства начинается с поиска мишени: биологической цели, повлияв на которую, можно победить заболевание. Найдя мишень, ученые строят гипотезы о том, какие вещества могут помочь. Дальше начинается поиск Той Самой Молекулы. С помощью своеобразной системы фильтров постепенно сужается круг потенциальных кандидатов; самые сложные и дорогие проверки проводят только с самыми успешными из них.
Первичный отбор проводят при помощи молекулярного докинга — компьютерного моделирования молекулы потенциального лекарства и молекулы-мишени. Это позволяет отобрать вещества, которые будут образовывать достаточно сильную связь. Для этого существуют специальные программы и библиотеки биомолекул.
Затем начинаются доклинические исследования, когда препарат проходит проверку на лабораторных животных. Те вещества, которые оказались эффективными и безопасными на этом этапе, проходят несколько фаз уже клинических исследований, в ходе которых определяется оптимальная терапевтическая доза и подтверждается эффективность препарата.
Разработка — крайне небыстрый процесс: от идеи до выкладки на прилавки проходит около десяти-двадцати лет. И это самая макушка айсберга: за каждым успешно дошедшим хотя бы до стадии клинических испытаний препаратом в среднем по индустрии витает не меньше двух тысяч забракованных соединений, оказавшихся неудачными на каком-то из этапов. При этом самая затратная часть — минимум ⅔ себестоимости разработки — собственно, клинические испытания, так что если что-то пошло не так именно на этой стадии, это особенно обидно.
Если все прошло удачно, следующий этап — получение разрешения для вывода лекарства на рынок. В каждой стране свои нормативные акты, поэтому, например, одобренные в ЕС препараты для России проходят всю процедуру согласования заново.
Далее из отдела разработок спускают запрос на пилотное изготовление лекарства. Впереди еще масса проектировочной работы: от создания производственных схем до утверждения дизайна упаковки и плана продаж. Потом выпускают пробную партию и получают обратную связь от потребителей. После всех этих этапов, тестирований и проверок долгожданное средство, наконец, переходит на стадию производства.
Медикаменты делают в самых разных формах. Мази, свечи, растворы для инъекций, капсулы, таблетки, сиропы… Выбор — как на этапе изготовителя, так и на этапе назначения лечащим врачом в будущем — зависит от особенностей каждого препарата, его «мишени» и состояния пациента. Охватить все невозможно, так что мы расскажем о том, как делают самую универсальную форму лекарств — таблетки.
Залог здоровья
Сегодняшнее производство в плане технологий ушло очень далеко от первой лаборатории венгерского энтузиаста. На заводах работают тысячи человек — притом что все автоматизировано донельзя. Первые механизмы позволяли таблетировать поштучно; сегодня счет идет на миллионы таблеток в течение всего пары часов, однако полностью исключить человека из процесса не вышло — по крайней мере, пока. Так что человек в процессе остался во всей своей органической природе, а вот требования к стерильности за 100 с лишним лет выросли.
Что ж, повторяем ежедневный путь каждого работника производства. Сначала, зайдя в производственное здание и пройдя по коридору до его «чистой зоны», попадаем в раздевалку первого шлюза защиты от грязи. Здесь мы оставляем все вещи в шкафчике и надеваем поверх своей одежды халаты из материала, похожего на медицинские маски. Дальше путь нам перегораживает скамья. Чтобы пройти по коридору дальше, нужно сесть на нее, надеть на ноги бахилы, перекинуть ноги на другую сторону и внезапно наступить на липучее покрытие. Оно снимает с ног пыль, которую можно принести с той «нечистой» стороны.
Мы оказываемся в зоне второго шлюза. Здесь снимаем и сдаем халаты, надеваем чистые комбинезоны, на ноги — вторую пару бахил, на головы — шапочки, как в операционных. Мужчины, имеющие какую-то растительность на лице, здесь страдают: им приходится надеть вторую шапочку на бороду. Руки стерилизуются специальным составом.
Конечно, у работников форма многоразовая и хранится прямо на месте. Чтобы отслеживать чистоту обуви и исключить вероятность «умников», которым лень переобуться лишний раз, введен такой порядок: снаружи шлюзов можно находиться только в местной черной обуви, а внутри — только в белой. Так потенциальный нарушитель стерильности сразу будет замечен.
Стоит отметить, что это не предел строгости в плане чистоты. Каждый цех имеет свой класс необходимой стерильности. Самый высокий на производстве, как можно догадаться, — у инъекционных препаратов. Там нам пришлось бы стерилизоваться более обширно и интенсивно, а еще с нас бы в буквальном смысле пылинки сдували — с помощью специальной промышленной установки.
Но в места, где любая лишняя бактерия может привести к непоправимым последствиям, табун журналистов бы никто не повел. Так что сейчас мы посмотрели на меры предосторожности для цехов класса D, которые избавлены от более активных очистительных процедур и двигаемся дальше.
Проверка и безопасность
Откуда берется наша коробочка с лекарством? Она проделала длинный путь. Сначала готовые синтезированные активные ингредиенты, ее действующие вещества, прибывают в цех в виде порошка. Чтобы порошок превратился в твердую таблетку, его нужно гранулировать, а потом таблетировать гранулы, то есть спрессовать. После этого таблетки запаивают в блистеры, упаковывают их в коробочки с инструкцией, пакуют в ящики и отправляют на склад, откуда грузовик увезет их на прилавок аптеки, ну а туда за лекарством придем уже мы.
В современном производстве огромные объемы лекарства делаются за один раз, поэтому, если что-то пошло не так, опасной может стать вся партия. Чтобы этого не случилось, на любую партию с самого момента загрузки сырья и до поставки препаратов в аптеку ведется подробная документация. Каждая минута, которую будущий медикамент провел на вышеописанном длинном пути — от цехов по изготовлению субстанции до отбытия к прилавку — задокументирована, а любой этап начинается и заканчивается с проверки партии на соответствие.
Всякая проведенная операция имеет имя отвечающего за процесс работника, и каждая таблетка, капсула или грамм гранулированной смеси должны соответствовать установленным стандартам. Если пробная смесь вдруг окажется хоть в чем-то не в порядке, под нож идет вся партия. После фиксации всех обстоятельств такую выбраковку утилизируют. Если препарат водорастворимый — его разводят до получения очень слабого раствора и сливают в канализацию. В противном случае сжигают и захоранивают получившуюся золу на специально отведенных полигонах.
Гранула: как и зачем
Наша первая цель — цех гранулирования. Сюда привозят готовые субстанции в виде порошка. В зависимости от физико-химических свойств будущего лекарства порошки можно получать самыми разными способами: например, дроблением кристаллов вещества в измельчителе, испарением из раствора с последующей конденсацией на поверхность или высушиванием эмульсии препарата.
Чтобы потом порошок стал таблеткой, нужен промежуточный этап. За стеклом — оператор и смеситель-гранулятор, который выглядит как гибрид небольшой бетономешалки и гигантского пылесоса. Хоботом машина всасывает порошок из бочки, которую из основного помещения перед началом работы завозят за стеклянную перегородку. Сейчас здесь изготавливают препарат: из 202 килограммов порошка на выходе получится 450 тысяч капсул готового лекарства.
Оператор считывает штрих-код партии и проверяет настройки, которые выставил аппарат. Дальше внутри «пылесоса» к порошку добавляется специально подготовленная вода, после чего все смешивается в центрифуге, проходит через сито нужного диаметра и нагревается, чтоб «выпарить» лишнюю влагу. В итоге через 30 минут готова гранулированная масса. Она смешивается со стеаратом магния — лубрикантом, необходимым для того, чтобы гранулы в дальнейшем, при превращении в таблетки, слипались друг с другом, но не приклеивались к прессу.
Из машины готовые гранулы перемещаются в специальные контейнеры на колесах — большие кубы, дно которых представляет собой перевернутую пирамиду. Благодаря такой форме через крышку внизу вся масса легко высыпается без остатка, когда понадобится извлечь ее. Это происходит уже в цеху таблетирования. С каждой готовой партии гранул берется проба для сверки качества состава. Если все хорошо, тележка-пирамида следует к следующей остановке — месту превращения в самую распространенную лекарственную форму.
От двух таблеток до миллиона
Таблеточные прессы, которые превращают гранулы в таблетки, далеко ушли от своих предков начала ХХ века. Тогда за одну итерацию получалось две таблетки: взять смесь, заложить в отверстия, прижать, провернуть колесо, забрать готовую пару. Сегодня пресс-машина, непрерывно выдающая поток таблеток, способна штамповать миллион таблеток за час. От такой интенсивности детали быстро изнашиваются, и аппараты постоянно нуждаются в плановом обслуживании и замене комплектующих. Стоимость одной такой машины — более миллиона евро, еще каждый год около 100 тысяч евро уходит на ее текущее обслуживание.
Так как огромный аппарат вмонтирован в неподвижный стол, увозить его куда-то на техобслуживание невозможно. А кроме ремонта, это еще и промывка: если задача у пресса меняется и на нем будут изготавливать другие таблетки, то ни малейших следов предыдущего лекарства остаться не должно.
Каждый аппарат находится в отдельной стеклянной комнатке. Так обеспечиваются отсутствие посторонних примесей и стерильность при промывке и ремонте. Чтобы не возникало ситуаций, когда необходимо закрыть сразу несколько аппаратов, все работы заранее расписаны: у аппаратов тоже есть свой график труда и отдыха.
Кроме таблеток, в этом же цеху делают капсулы с лекарствами. Капсулирующие аппараты бывают разных типов: в капсулу они облекают порошок или готовые таблетки.
Гранулы, подающиеся на аппарат, после прессовки вылетают в виде готовых таблеток. Но это еще не все: теперь их обдувают в аппарате-обеспыливателе, откуда они высыпаются в пакеты. Эти пакеты поедут дальше — в цех блистеровки. Но сначала необходима новая проверка: несколько таблеток помещают в «беличье колесо». После вращения и соударения с его стенками они должны остаться в целости и сохранности: если таблетки начали крошиться, партия выбраковывается.
Некоторые таблетки до блистеровки проходят еще покрытие пленочной оболочкой. Готовые к упаковке препараты помещают в контейнер — его объем рассчитан так, чтобы целостность таблеток не нарушалась от слишком большого веса.
Работа человека на аппаратах в основном сводится к контрольным пробам, смене полных контейнеров пустыми и отслеживанию появления неполадок. Но это выглядит легко только на словах — и сильно зависит от производительности пресса. Если на маленьком аппарате оператор встает раз в полчаса, то с самыми большими машинами ему почти некогда присесть.
Финишная прямая упаковочного конвейера
Упаковочные цеха — отдельные для гормональных и негормональных препаратов. Из неожиданного — тут очень, очень шумно. В отличие от предыдущих цехов, где за стеклянную перегородку нас не пускали, здесь в стеклянный короб забрана сама линия конвейера, а люди, ходящие вокруг нее, находятся в том же помещении, что и мы. Наружу, за пределы стекла, выведен пульт управления. Здесь сотрудники никак не контактируют с таблетками/капсулами. На линию препараты подаются через специальный шлюз уже упакованными в блистеры, а сама линия двигается в закрытой герметичной системе.
Последовательность такая: сначала таблетки нужно запаять в блистеры. Вакуум всасывает таблетки по трубе в воронку, откуда они падают в крутящийся дозатор. Прозрачная пластиковая пленка нагревается, а потом «присасывается» вакуумом к специальному барабану, копируя форму нужных таблеток и тем самым делая под них ячейки. В эти ячейки дозатор автоматически роняет таблетки, после чего весь блистер запаивается фольгой и обрезается под размер будущей коробочки. Проезжая дальше по ленте, блистер попадает в подставляемую коробочку с заранее сложенной инструкцией. Коробочку запечатывают и ставят дату и номер партии. Интересный факт: коробочки сделаны так, что, если их попытается кто-то открыть, это будет сразу заметно.
Готовые упаковки проверяют, собирают в блоки, фотографируют и складывают в картонные ящики: когда ящик заполняется, его заклеивают, наклеивают на него штрихкод со всеми данными партии и ставят на палету, которая потом отправляется на склад.
Кстати, все это не только шумно, но и очень быстро. Скорее всего, вы прочитали эти строки намного медленнее, чем произошло то, что они описывали: больше дюжины таких упаковочных линий за день производят около полутора миллионов блистеров лекарств.
Так же, как и на предыдущих этапах, от любой партии берется несколько тестовых образцов: если на каком-то этапе произошел сбой, партия уходит в брак. Кроме того, каждая коробочка перед отправкой с линии проверяется сенсором, чтобы ни одна не оказалась пустой или недозаполненной.
Хранение и порядок — с помощью роботов
Большой и автоматизированный склад — то, с чего лекарство начинает свой путь в виде привезенных субстанций, и то место, где оно заканчивает свой заводской цикл в готовом и упакованном виде. Человек только следит за деятельностью склада. Все операции выполняют роботизированные погрузчики: оператор считывает штрихкод с палеты, а система уже сама строит маршрут. Погрузчик чем-то сродни роботу-пылесосу: у него есть карта местности, где часть «стен» ограждает зоны для пешеходов. Также он видит препятствие, поэтому нереально случайно под него попасть: робот просто остановится, не доехав до вас.
Считав штрихкод, система получает данные о размере и весе палеты и находит для нее подходящее место на многоярусном складе. По специальным рельсам автопогрузчик довозит продукцию или сырье до нужной точки, а потом поднимается вверх, чтобы уложить его на один из 16 этажей. Максимальная высота — на самом верхнем этаже, 23 метра, и чем выше, тем более легкие предметы туда складываются.
Также автоматика поддерживает необходимую температуру и влажность. Склад — зона работы непрерывного цикла: люди работают в три смены по восемь часов, ну а у роботов нет обеденных перерывов, за их работой непрерывно следят через камеры видеонаблюдения, информация с которых выводится на мониторы в своего рода «рубке управления».
Сотрудники склада признаются, что главная причина неполадок — человеческий фактор. За 20 лет работы автоматических систем было всего два несчастных случая — и ни разу не были виноваты роботы. Ну а о нестареющей классике вида «уборщица оставила ведро и погрузчик не может проехать» и говорить нечего: роботы не страдают рассеянностью.
Спираль истории
Поначалу в лаборатории Рихтера работали около десяти человек. Первое здание фабрики было всего в два этажа, а первые механизмы для изготовления таблеток напоминали большую мясорубку: подготовленный порошок закладывался в отверстие, поворот — и готовы две таблетки.
Сегодня, спустя 100 с небольшим лет, «Гедеон Рихтер» — огромная международная корпорация с штатом более 12 500 сотрудников в 100 странах, на всех континентах, кроме Антарктиды. Сейчас все процессы происходят в больших новых цехах, но старый фабричный корпус в центре промзоны до сих пор можно увидеть из окна современного здания: скромная постройка уцелела, несмотря на прокатившуюся по этим местам войну.
Впрочем, память здесь вообще очень «вещественная», а история компании неразрывно связана с историей страны. Подняв производство, основатель получал почетные звания, не оставляя разработок и научной деятельности. Еще при нем торговая сеть раскинулась далеко за границы Венгрии, принося массу доходов казне государства. Впрочем, ни заслуги перед страной, ни уникальные разработки в итоге не спасли.
Антисемитская политика властей с конца 30-х годов постепенно выдавливала Рихтера из его собственной компании. Фанатик своего дела, за свои заслуги он вначале имел «поблажки» от властей. Рихтер не уехал из страны и пытался продолжать работу хотя бы окольными путями. Лишившийся всех постов, в начале 40-х он уже не мог даже попасть на территорию завода, а в канун нового, 1945 года, Гедеон Рихтер был расстрелян на набережной Дуная, разделив судьбу десятков тысяч венгерских евреев.
Рихтер был популярен среди сотрудников компании, и его смерть искренне оплакивали. На средства рабочих была установлена мраморная мемориальная доска, уничтоженная при коммунистическом режиме. Ее половину нашли много лет спустя: она использовалась как столешница в одном из помещений «Гедеон Рихтер». Сегодня она возвращена на территорию завода и служит напоминанием о превратностях человеческой судьбы — и о том, что человеческие устремления и их результаты часто переживают самого создателя.
