Исследователи разработали препарат-кандидат, который мог бы помочь превратить рак поджелудочной железы, который почти всегда приводит к летальному исходу, в поддающееся лечению, возможно, даже излечимое заболевание.
Новая молекула навсегда модифицирует коварную мутацию, вызывающую рак, под названием K-Ras G12D, которая отвечает за почти половину всех случаев рака поджелудочной железы и появляется при некоторых формах рака легких, молочной железы и толстой кишки.
Рак поджелудочной железы встречается реже, чем другие виды рака, но отсутствие вариантов лечения делает его более смертоносным и ежегодно уносит сотни тысяч жизней во всем мире.
«Мы работали в течение десяти лет, чтобы привести методы лечения рака поджелудочной железы в один ряд с методами лечения других видов рака», — сказал Кеван Шокат, профессор кафедры клеточной и молекулярной фармакологии, который руководил работой. «Этот прорыв является первым достижением, направленным на G12D, и дает нам прочную точку опоры для борьбы с этой разрушительной мутацией».
Чрезвычайно распространенная мутация
Мутации K-Ras чрезвычайно распространены при раке поджелудочной железы, объясняя 90% случаев. Около половины этих мутаций представляют собой G12D, которая отличается от большинства других мутаций K-Ras единственной аминокислотной заменой.
Эта небольшая разница между здоровыми и вызывающими рак белками, в которых глицин (G) превращается в аспартат (D), стала огромной проблемой для химиков.
«Существует очень мало молекул, которые могут почувствовать разницу между аспартатом, вызывающим рак, и глицином», — сказал Кеван Шокат. «Чтобы разработать хорошие методы лечения, нам нужны лекарства, которые воздействуют только на опухолевые клетки, не затрагивая здоровые клетки».
Команда Шоката представила молекулу, которая вписывается в карман белка K-Ras, а затем прочно — и необратимо — связывается с «изгоем» аспартатом. Ученые разработали шаблон химических веществ, которые надежно проникли в этот уголок белка.
«Как только у нас появилась такая структура наших молекул, мы поняли, что они расположены в белке в нужном месте», — сказал Шокат. «Тогда мы могли бы исследовать маленькие укромные уголки, которые нам нужны, чтобы открыть химию аспартата».
Может ли изгиб молекулы привести к излечению?
Ученые проверили десятки химических веществ.
«Это похоже на восхождение по новому маршруту на гору: вы можете быть сильными, но длина ваших рук ограничивает ваши возможности», — сказал Шокат. «Было много проб и ошибок: нужно было настроить ветви этих молекул так, чтобы расположить их в этом невероятно тесном пространстве вокруг G12D. Некоторые подходили близко, но затем терпели неудачу, и мы начинали все сначала».
В конце концов они нашли молекулу-победительницу. Она расположилась в соответствующем углу K-Ras и приняла новую форму, которая вступила в реакцию с аспартатом.
Молекула затормозила рост опухоли из G12D в линиях раковых клеток, а также на животной модели рака человека. И она никогда не атаковала здоровые белки.
Сейчас ученые оптимизируют молекулу, чтобы она была достаточно прочной и могла бороться с раком в организме человека. По их словам, благодаря успеху этого исследования, новые методы лечения рака поджелудочной железы могут пройти клинические испытания всего за два-три года.
«Мы многому научились благодаря другим таргетным методам лечения и знаем, как быстро применить подобные открытия в клинике», — сказала Маргарет Темперо, доктор медицинских наук, директор Центра поджелудочной железы UCSF. «Эффективный препарат, нацеленный на K-RAS G12D, может изменить ситуацию для пациентов с раком поджелудочной железы».
Результаты опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
